Erkenntnisse über die biochemischen Prozesse im menschlichen Körper haben die Psychoanalyse in den Hintergrund gedrängt. Das von Sigmund Freud begründete Paradigma erlebte seine Blütezeit zu Beginn und Mitte des 20. Jahrhunderts. Zu dieser Zeit entwickelte Freud auch sein psychoanalytisches Modell der Depression. Dabei legte er seine Beobachtungen der Parallelen von Trauer und Depression seiner Forschungsarbeit zugrunde. Die gemeinsame Symptomatik lies ihn darauf schließen, dass in der menschlichen Psyche ähnliche Mechanismen ablaufen.

Wie in seinen Theorien üblich, ging Freud auch im Fall der Depressionen von unbewussten Prozessen aus.
Aus Trauer könne unter bestimmten Umständen eine Depression entstehen. Als auslösendes Moment sah Freud einen schmerzvollen, belastenden Verlust, wie zum Beispiel den Tod einer geliebten Person an. Die dadurch ausgelösten Gefühle führten zunächst zu einem Rückzug des Trauernden aus der Erwachsenenwelt.

Freud, der Erfinder der Phasenlehre, glaubte, es erfolge ein Regress auf die oral-fixierte Stufe. Besonders gefährdet, in die Phase der frühen Kindheit zurückzufallen, seien in diesem Moment Menschen, die diesen Lebensabschnitt als besonders lustvoll oder auch als Phase mangelnder Befriedigung erlebt hätten. Während erstere Personen der Phase hinterher trauerten und sich nach dieser zurücksehnten, fielen letztere schneller in sie zurück, da sie aufgrund der frühen Verlusterfahrungen ein minderes Selbstwertgefühl in Verbindung mit starker sozialer Abhängigkeit entwickelt hätten. Dadurch werde der innere Rückzug begünstigt.

Freud ging davon aus, dass ausgehend von diesem Zustand eine Depression entstehen könne. Dies sei dann der Fall, wenn die betroffene Person nach der natürlichen Trauerzeit in der oralen Phase verhaftet bleibe und zugleich Selbsthass entwickle. Dieser entstünde laut Freud durch die Projektion der geliebten Person auf sich selbst. Ferner würde die verlorene Person introjiziert. Das heißt, der Depressive beginnt, die Gefühle für die verlorene Person als seine eigenen wahrzunehmen. Das sei aufgrund der Regression auf die orale Phase möglich. Denn die kindliche Hilflosigkeit und die mangelnde Fähigkeit, Selbst- und Fremdwahrnehmung zu trennen, kehre während der Trauer zurück.

Im Fall eines anderen negativen Erlebnisses als dem Verlust einer Person, wie zum Beispiel dem Verlust des Jobs, entstünde die Depression grundlegend in gleicher Weise. Allerdings werde, so glaubte Freud, das Ereignis auf eine Person übertragen, zum Beispiel die Eltern oder die Ehefrau. Im Fall dieses „symbolischen Verlustes“ glaube die betroffene Person, aufgrund des negativen Ereignisses, dass geliebte Personen ihre Liebe nicht mehr erwiderten und sie ob des Geschehnisses verachteten und verstießen.

Die Annahme, dass traurig stimmende Erlebnisse depressionsauslösend wirken, hat auch heute noch Gültigkeit. Man bezeichnet so entstandene affektive Störungen als reaktive Depressionen. Auch konnte durch Studien belegt werden, dass frühkindliche Verlusterfahrungen negative Auswirkungen auf die spätere emotionale Stabilität haben.

Kinder, die häufig Trennungsängste aushalten müssen, entwickeln in einigen Fällen eine „anaklitische Depression“, das heißt, sie werden ängstlich und weinerlich. Aktuelle Forschungsergebnisse im Rahmen der Verhaltenstherapie zeigen, wie wichtig die Erfahrungen der Kindheit für die Persönlichkeitsentwicklung sind.