Die Ursachen für das Entstehen einer Depression können verschiedener Natur sein. Bis heute existieren differierende Theorien hinsichtlich der auslösenden Faktoren.

Bei einem Teil der Erkrankten markiert ein bestimmtes Ereignis in ihrem Leben den Beginn. Die resultierende „reaktive Depression“ kann durch stressauslösende und belastende Ereignisse, zum Beispiel eine traumatisierende Situation oder den Verlust einer geliebten Person auftreten. Untersuchungen haben zeigen können, dass Personen, die eine Trennung oder Scheidung erleben, dreimal so häufig depressiv sind wie glücklich Verheiratete. Allerdings ist auch denkbar, dass sich dieser Zusammenhang darauf begründen lässt, dass eine bereits bestehende Depression die Ehe oder Beziehung hat scheitern lassen. Auch muss ein zufälliges Zusammenfallen der belastenden Situation mit dem Beginn der Depression in Erwägung gezogen werden.

Bei vielen Menschen tritt die Depression ohne erkennbaren äußerlichen Anlass auf. Die negativ getönte emotionale Lage scheint zu entstehen, ohne dass ein auslösendes Moment existiert.

Welche Ursachen dann vorliegen, ist umstritten.

Neben einem Einfluss des sozialen Umfeldes gehen heutzutage viele Fachkundige von einer genetischen Prädisposition aus. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verwandten depressiver Personen eine Prävalenzrate von 20 und mehr Prozent aufweisen. Bedenkt man, dass in der Gesamtbevölkerung durchschnittlich etwa jeder fünfte bis zehnte erkrankt, spricht diese Relation für einen Einfluss der Gene.

Zudem haben Zwillingsstudien gezeigt, dass bei eineiigen Zwillingen, von denen bereits einer an Depressionen erkrankt ist, das Risiko für den zweiten, ebenfalls zu erkranken, bei fast 50 Prozent liegt.

Aufgrund aktueller neurochemischer Befunde gehen aber immer mehr Experten von einer neuronalen Störung aus.